Tıp

Sirkadiyen Ritmi Kontrol Eden Moleküler Mekanizma

Güçlü hassasiyetle iç saatimiz; fizyolojimizi günün önemli farklı safhalarına uyarlıyor. Ayrıca iç saatimiz; davranış, hormon seviyeleri, uyku, vücut ısısı ve metabolizma gibi kritik fonksiyonları da düzenler. Peki bunu nasıl yapıyor?

Dünya üzerindeki yaşam, gezegenimizin dönüşüne uyarlanmıştır. Uzun yıllar boyunca, insanlar da dahil olmak üzere tüm canlı organizmaların; günün düzenli ritmini yakalayabilmelerine ve kendilerini ona adapte etmelerine yardımcı olan içsel, biyolojik bir saati olduğu biliniyor.

Biyolojik Saat Nasıl İşliyor?

 

Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash ve Michael W. Young, biyolojik saatimizi inceleyip, iç işleyişlerini aydınlatmayı başardılar. Araştırmacıların buluşları; bitkilerin, hayvanların ve insanların biyolojik ritmini nasıl değiştirdiklerini ve böylece Dünya’nın dönüşüyle nasıl senkronize olduğunu açıklar nitelikte.

Örnek organizma olarak meyve sineklerini kullanan, bu yılın Nobel ödüllü araştırmacıları; normal günlük biyolojik ritmini kontrol eden bir geni izole ettiler. Bu genin, gece boyunca hücrede biriken bir proteini kodladığını ve gün içinde bozulduğunu gösterdiler. Daha sonra, bu sistemin ek protein bileşenlerini tespit ettiler. Böylece hücredeki kendinden harekete geçen saati yöneten mekanizma açığa çıktı. Sonuçta; biyolojik saatlerin insanlar da dahil olmak üzere, diğer çok hücreli organizmaların hücrelerinde aynı prensiplerle işlev gördüğü anlaşıldı.

Güçlü hassasiyetle iç saatimiz; fizyolojimizi günün önemli farklı safhalarına uyarlıyor. Ayrıca iç saatimiz; davranış, hormon seviyeleri, uyku, vücut ısısı ve metabolizma gibi kritik fonksiyonları da düzenler. Dış çevre ile bu iç biyolojik saat arasında geçici bir uyumsuzluk olduğunda; örneğin çeşitli zaman dilimleri boyunca seyahat edip “jet lag” yaşandığında, vücut sağlığı etkileniyor.

Yaşam tarzımızla birlikte iç biyolojik saatimiz tarafından belirlenen ritim ile kronik hizalama arasındaki orantısızlığın; artan hastalık riskiyle de bağlantılı olduğu belirtiler arasındadır.

 

Şekil 1. Biyolojik iç saat. Mimoza bitkisinin yaprakları gün boyunca güneşin altına, ancak gün batımında (üst bölüm) açıktır. Jean Jacques d’Ortous de Mairan, bitkiyi sabit karanlığa (alt kısımda) yerleştirdi ve günlük ışıkta herhangi bir dalgalanma olmaksızın yaprakları normal günlük ritmini izlemeye devam ettiğini keşfetti.

Çoğu canlı organizma, çevredeki günlük değişimleri öngörür ve buna uyum sağlar. 18. yüzyılda Gökbilimci Jean Jacques d’Ortous de Mairan, mimoza bitkileri üzerinde çalıştı. Yapraklarının gündüz güneşe doğru açıldığını ve akşam karanlığında da kapandığını keşfetti. Bitki sürekli karanlıkta kalırsa ne olacağını merak etti. Güneş ışığından bağımsız olarak yapraklar, normal günlük rutinlerini izlemeye devam etti (Şekil 1). Bitkiler kendi biyolojik saatlerine sahip gibiydi.

Diğer araştırmacılar da yalnızca bitkiler değil; aynı zamanda hayvanların ve insanların da fizyolojisini günün dalgalanmaları için hazırlamaya yardımcı olan biyolojik bir saati olduğunu keşfetti.

Canlılardaki bu düzenli adaptasyon olan “sirkadiyem”; Latin kökenli olup circa “etrafında”, diem ve dies ise “günlük veya bir güne yakın” anlamındadır.

 

Bir Saat Geninin Tanımlanması

 

1970’lerde Seymour Benzer ve Öğrencisi Ronald Konopka, meyve sineklerinde sirkadiyen ritmi kontrol eden genlerin saptanmasının mümkün olup olmayacağını sorguladı.  Bulgularında, bilinmeyen bir genin içinde olan mutasyonun; sineklerdeki sirkadik saati bozduğunu gösterdi. Böylece bu gen periyodunu seçti. Ancak araştırmacı bu genin, sirkadiyen ritmi nasıl etkileyebildiğini açıklayamadı.

Bu yılın Nobel ödüllü araştırmacıları ise, yarım kalan sorguyu; biyolojik saatin nasıl çalıştığını keşfetmeyi amaçladılar.

Dönem Genini izole etmeyi başaran Jeffrey Hall ve Michael Rosbash daha sonra periyodun kodladığı protein olan PER’in gece boyunca biriktiğini ve gün boyunca da bozulduğunu keşfetti. Böylece PER protein seviyeleri 24 saatlik bir döngü boyunca sirkadiyen ritim ile aynı anda salındığı farkedildi.

Kendinden Regüleli  Saat Mekanizması

Bir sonraki önemli hedef, böyle sirkadiyen salınımların nasıl üretilebileceğini ve sürdürülebileceğini anlamaktı. Jeffrey Hall ve Michael Rosbash PER proteininin dönem geninin aktivitesini bloke ettiğini öne sürdü. Engelleyici bir geri besleme döngüsü ile, PER proteininin kendi sentezini önleyebileceğini ve böylece kendi seviyesini sürekli bir ritimde düzenleyebileceğini düşünüyorlardı. (Şekil 2A)

Dönem geninin geri bildirim düzenlemesinin basitleştirilmiş gösterimi. Şekil 2A. Dönem geninin geri bildirim düzenlemesinin basitleştirilmiş bir örneği.

 

Şekilde, 24 saatlik salınım sırasındaki olayların sırası gösterilmektedir. Dönem geni aktif olduğunda, dönem mRNA* yapılır. mRNA, hücrenin sitoplazmasına taşınır ve PER proteini üretimi için şablon olarak işlev görür. PER proteini, periyodun gen aktivitesinin bloke edildiği hücre çekirdeğinde birikir. Bu, sirkadiyen ritminin temelini oluşturan ters tepki mekanizmasına yol açar.

*Mesajcı RNA (mRNA), sentezlenecek bir proteinin amino asit dizisine karşılık gelen kimyasal şifreyi taşıyan bir moleküldür. mRNA, bir DNA kalıptan transkripsiyon yoluyla sentezlenir ve protein sentez yeri olan ribozomlara, protein kodlayıcı bilgiyi taşır.

Cevaba yaklaşırken, bulmacanın birkaç parçası hala eksikti: Dönem geninin aktivitesini bloke etmek için, sitoplazmada üretilen PER proteini, genetik materyalin bulunduğu hücre çekirdeğine erişmek zorunda kalacaktır. Jeffrey Hall ve Michael Rosbash PER proteininin çekirdekte gece boyunca biriktiklerini göstermişlerdi, fakat oraya nasıl geldi?

 

1994 yılında Michael Young, normal bir sirkadiyan ritim için gerekli TIM proteinini kodlayan zamansız ikinci bir saat geni keşfetti. Hassas çalışmalarında; TIM proteini, PER proteinine bağlı olduğunda, iki proteinin engelleyici geri besleme döngüsünü kapatmak için, periyodun gen aktivitesini bloke ettiği, hücre çekirdeğine girmeyi başardığını gösterdi (Şekil 2B).

Şekil 2B. Sirkadik saatin moleküler bileşenlerinin basitleştirilmiş bir illüstrasyonu.

Böyle bir düzenleyici geribildirim mekanizması, hücresel protein seviyelerinin bu salınımının nasıl ortaya çıktığını açıkladı, ancak sorgulanması gereken bir konu daha vardı: Salınımların frekansını kontrol eden şey nedir?

Michael Young, iki kez, PER proteininin birikimini geciktiren DBT proteinini kodlayan başka bir geni tespit etti. Bu; araştırmacılara, bir salınımın 24 saatlik bir devir ile daha yakından eşleşmesi için nasıl ayarlandığına dair fikri de sağlamıştır.

Paradigma Kayması (Paradigm-shifting)’ nı keşfeden ödüllü araştırmacılar; böylece biyolojik saat için temel ilkeleri belirlemiş oldu.

Takip eden yıllarda, saat mekanizmasının diğer moleküler bileşenleri açıklığa kavuşturuldu ve istikrar – işlevi de açıklandı.

Biyolojik saat, kompleks fizyolojimizin birçok yönüyle ilgilenmektedir. İnsanlar dahil olmak üzere tüm çok hücreli organizmaların sirkadiyen ritimleri kontrol etmek için benzer bir mekanizma kullanıldığı artık biliniyor.

 

Kaynak:
nobelprize
Etiketler
1 Oy2 Oy3 Oy4 Oy5 Oy (3 oy verildi, Ortalama: 5 üzerinden 5,00 oy )
Loading...

Benzer Makaleler

Bir cevap yazın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir

Close