Bilim

Akıl Hastalığıyla İlişkili “Gömülü” Genetik Ağlar Keşfedildi

Şizofreni ve otizm spektrum bozukluğu gibi beyin durumlarının; uzun zamandır kalıtsal bir bileşene sahip olduğu bilinmektedir. Ancak gen varyantlarının hastalığa nasıl katkıda bulunduğunu saptamak, araştırmacılar için önemli bir sorun olmuştur. Şimdiye kadar yapılan insan beyninin en kapsamlı genomik analizinden elde edilen ilk bulgulardan bazıları, bu bozuklukların köklerine ışık tutmaktadır.

Çalışmalarda; gen ekspresyonunu düzenleyen genomun “karanlık maddesi” olan, tanımlanamayan, “gömülü” ağlar keşfedildi.

Mutasyonların neden olduğu bozukluklardan farklı olarak; tek bir gende; örneğin kistik fibroz veya bazı kas distrofisi türlerinde, şizofreni de dahil olmak üzere nöropsikiyatrik bozukluklar, çevresel faktörlerle etkileşime giren yüzlerce gen içerir. Her gen, genel hastalık riskine sadece küçük bir miktar katkıda bulunur.

Geçtiğimiz on yıl boyunca, bilim insanları bu tür bozukluklarla ilişkili çok sayıda genetik varyant tespit ettiler. Ancak çoğu durumda, sekansın gen işlevini nasıl değiştirdiği tam olarak açıklanamadı.

Cardiff Üniversitesi Genetik Araştırmacı ve Psikiyatrist Michael O’Donovan: “Tipik olarak, genetik bir çalışma yaptığımızda, genomun aynı bölgesinde kümelenmiş 50 ilişkili genetik varyantı bulabiliriz ve belki bunlardan sadece bir tanesi hastalık riskini doğrudan etkiler.”

Çalışmalar sonucunda anlaşılan daha da karmaşık olan hususlar ise, bu varyantların bir kısmının; proteinleri kodlamayan DNA bölgelerine* düşmesidir. Son birkaç yıla kadar, bilim insanları bu bölgeleri “boş araziler” olarak adlandırıyorlardı. Ancak “gömülü” olan bu ağlar; transkripsiyon faktörleri ve mikroRNA’lar gibi gen ekspresyonunu düzenleyen, aynı zamanda bir kişinin hastalık riski üzerinde güçlü bir etkiye sahip olabilen elementlerin kodlarıdır.

Genlerin Ötesinde

ABD Ulusal Sağlık Enstitüleri tarafından 2015 yılında kurulan PsychENCODE Konsorsiyumu; bu genetik birleşimler ile gen fonksiyonlarındaki gerçek değişimler arasındaki noktaları, binlerce kadavradan alınan beyin doku örneklerini ve bunları birden fazla genomik kullanarak araştırmayı hedefliyor. Araştırmacı Gerstein; yaygın nöropsikiyatrik hastalıkların çoğu kalıtsal olsa da; hala mekanizmayı ilgilendiren bilgilere sahip olmak için “işlevsel genomik”i kullanmak gerektiğini vurguluyor.

Bu çalışmalardan biri, tek beyin hücre tipinin yanı sıra, 1.866 ölü insandan alınan beyin dokusundan oluşan çok sayıda sekanslama verisini birleştirmeleridir. Önceki çalışmalarda; beyinler arasındaki gen ekspresyonunda yaygın varyasyon ortaya çıkmıştı. Ancak spesifik hücre tiplerinden tüm beyinlerden elde edilen sıralama verileri karşılaştırılarak, bu varyansın % 90’ının bireylerin beyinlerindeki farklı hücre tiplerinin nispi oranı ile ilişkili olduğu belirlenmiştir.

Gerstein, “Bu hücre tiplerindeki artışlarla bağlantılı olan anahtar genetik varyantları bile bulabiliriz” diyor.
Araştırmacılar bu verileri; daha önce nöropsikiyatrik hastalığa bağlı olan spesifik genler ve kodlanmamış DNA varyantları arasında bağlantı kurmak için kullanmışlardı. Bu; genlerin nasıl işlediğini ve şizofreni gibi koşullara doğrudan nasıl katkıda bulunduğunu belirlemeye ve aramayı daraltmaya yardımcı olur.

PsychENCODE

Büyüyen Beyin

Gerstein ve meslektaşları gen ifadesinin (gen ekpresyonu)** nasıl olduğunu araştırdılar ve birkaç maddeyle açıkladılar:
-Kimyasal veya “epigenetik”, ifadelerini değiştirebilen genlerdeki değişiklikler;
-Beynin çeşitli bölgelerindeki ve düzenleyici elementler,
-Beyin gelişimi sırasında, doku ve tek hücrelerin 60 beyinden alınan örneklerini kullanarak değişmesi…

Gen ekspresyonundaki en büyük varyasyonun; beyin gelişimi için çok önemli dönemler olduğu bilinen fetal gelişim ve ergenlik döneminde gerçekleştiği kanıtlanmıştr.

Bu dönemlerde, daha önce nöropsikiyatrik hastalık riski ile ilişkili olan genler; belirli beyin bölgelerinde ağlar oluşturuyor gibi görünmektedir. Yale Üniversitesi Nörobilimci Nenad Sestan bu durumun; bu hastalık mekanizmalarının ne zaman ve nerede çalışılacağına dair yeni kavrayışlar sağlayabileceğini ve onları örneklendirebileceğini belirtiyor.

Başka bir çalışmada PsychENCODE Konsorsiyumunun diğer üyeleri; nöropsikiyatrik hastalıkta Kopya Sayısı Varyasyonları (CNV’ler) olarak adlandırılan büyük DNA dizileri parçalarının kazanımının veya kaybının potansiyel rolüne odaklanmıştır. Önceki çalışmalar, nadir görülen CNV’lerin şizofreni riskini güçlü bir şekilde etkileyebileceğini öne sürmüşlerdir.

Böylece 259 kadavradan oluşan beyin dokusu analiz edildi. Beyinlerde daha önce daha yüksek bir şizofreni riski ile ilişkilendirilmiş on CNV delesyon bölgesinde kodlamayan RNA’lara (lncRNA’lar)*** odaklanarak, bunlardan herhangi birinin ekspresyonunun ilişkili olup olmadığı belirlendi.

Bu onları; gen ekpresyonunu düzenlemeye yardımcı olabileceği düşünülen birkaç lncRNA’ya götürdü. Bunlardan biri DGCR5 olarak adlandırıldı. Nöral progenitör hücrelerdeki (nöral kök hücreler) daha ileri deneyler; bunun, şizofreni ile ilişkili genlerin bir merkezi olarak işlev gördüğünü ve potansiyel olarak yokluğunun, neden hastalık riskinin artmasıyla bağlantılı olduğunu açıklamıştır.

İlişkili bir çalışmada; Liu ve arkadaşları şizofreni veya bipolar bozukluğu olan kişileri ve sağlıklı beyin dokusunu analiz ettiler. Protein kodlayan genlerin ekspresyonu ile ilişkili olan mikroRNA’lar aradılar. Bu onları şizofreni riskini etkilemek için birlikte çalıştığı anlaşılan mikroRNA’lar; transkripsiyon faktörleri ve gen ağına götürdü. Bu ağlara odaklanarak, sadece tek genlerin etkisinden ziyade; şizofreni gibi karmaşık hastalıkların kök nedenleri de açıklanabilir.

 

* Kodlamayan DNA: Bir proteindeki amino asit dizisine karşılık gelen bilgi içermeyen DNA’dır.

** Gen İfadesi ya da Gen Ekspresyonu: DNA dizisi olan genlerin, fonksiyonel protein yapılarına dönüşmesi süreci için kullanılan bir terimdir. Basitçe, bu durum genlerin açık (aktif) olup olmadıkları olarak da tanımlanabilir.

*** Kodlamayan RNA: proteine çevirisi yapılmayan işlevsel bir RNA molekülüdür.

Kaynak:
bioethicsnaturepsychencodeCardiff University
Etiketler
1 Oy2 Oy3 Oy4 Oy5 Oy (1 oy verildi, Ortalama: 5 üzerinden 5,00 oy )
Loading...

Benzer Makaleler

Bir cevap yazın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir

Close