Bilim

Doku Modeli, RNA’nın Karaciğer’e Etkisini Ortaya Koyuyor

Araştırmacılar; nadir bir kalıtsal bozukluğa neden olan bir geni kapatmak için, RNAi'yi kullanabileceklerini gösterdiler. İnsan karaciğer hücreleri tarafından ifade edilen farklı bir geni hedefleyen RNA moleküllerini kullanarak; model hücrelerinde sıtma enfeksiyonlarını azaltabildiler.

RNA Etkileşimi (RNA Interference-RNAi) olarak bilinen bir sürece dayanan yeni tedaviler; bir hastanın hücrelerinde spesifik genleri bloke ederek, çeşitli hastalıkların tedavisi için büyük umut vaat etmektedir. En erken RNAi tedavilerinin çoğu, karaciğer taşıyan hastalıklara odaklanmıştır. Çünkü RNA taşıyan parçacıklar bu organda birikme eğilimindedir.

MIT araştırmacıları; bu tür tedavilerin gelişimini hızlandırmaya yardımcı olan RNAi’nin etkilerini araştırmak için tasarlanmış bir insan karaciğer dokusu modelinin kullanılabileceğini göstermiştir. 5 Mart Cell Metabolism Dergisi’nde çıkan bir makalede araştırmacılar; nadir bir kalıtsal bozukluğa neden olan bir geni kapatmak için, RNAi’yi kullanabileceklerini gösterdiler. İnsan karaciğer hücreleri tarafından ifade edilen farklı bir geni hedefleyen RNA moleküllerini kullanarak; model hücrelerinde sıtma enfeksiyonlarını azaltabildiler.

John ve Dorothy Wilson Sağlık Bilimleri ve Teknolojisi ve Elektrik Mühendisliği ve Bilgisayar Profesörü Sangeeta Bhatia: “Bu yeni sınıf nükleik asit terapileriyle, özellikle RNAi’nin nadir görülen genetik hastalıkları ve bulaşıcı hastalıkları nasıl etkileyebileceğini gösterdik.”

Karaciğer Doku Modeli ayrıca; araştırmacıların farklı hastaların ilaçları nasıl metabolize edeceğini tahmin etmelerine yardımcı olarak, metabolik enzim seviyelerini manipüle etmek için kullanılabilir ve ilaç geliştirme sürecinde daha önce olası yan etkileri tespit etmelerini sağlar.

Karaciğer Modeli

İnsan karaciğer dokusunun; insan vücudunun dışında büyümesi oldukça zor. Bu da deneysel ilaçların karaciğeri nasıl etkileyeceğini araştırmayı zorlaştırır. Birkaç yıl önce, Bhatia ve arkadaşları ilk olarak; karaciğer hücrelerinin ana türü olan insan hepatositlerini destekleyici hücrelerle çevrili özel mikro kaplamalı yüzeylerde büyütebileceklerini gösterdiler. Hassas mühendislik mimarisi; insan karaciğer hücrelerinin insanlarda olduğu gibi çalıştığı bir mikro ortam yaratır.

O zamandan beri; bu modeli küçük moleküllü ilaçları sıtma ve karaciğeri etkileyen diğer hastalıklara karşı test etmek için kullandılar. Yeni makalelerinde, modelin; RNA gibi nükleik asitlerin dağıtımını test etmek için faydalı olduğunu göstermeye karar verdiler. RNA etkileşimi yoluyla; belirli hastalığa neden olan genlerin ekspresyonunu bloke etmek için, kısa RNA iplikçikleri kullanılabilir.

RNA tabanlı tedavileri araştırmak için araştırmacılar iki farklı hastalık tipini modellemeye karar verdi: Genetik bozukluklar ve bulaşıcı hastalıklar… Araştırmacılar modelde bir genetik bozukluk olarak, alfa-1 antitripsin ile ilişkili karaciğer hastalığını seçtiler. Bu nadir hastalık; alfa-1 antitripsin proteininin hepatositlerde yanlış katlanmasına ve birikmesine neden olarak, bunlara zarar verir.

Karaciğer modelinin hücrelerine verdikleri RNA’nın, eklenmiş proteinin ekspresyonunu yaklaşık yüzde 95 oranında azaltabildiğini buldular. Bhatia; karaciğerin diğer düzinelerce düzensizliğinin genetik manipülasyondan faydalanabileceğini söylüyor.

Araştırmacılar ayrıca; patojenin normal olarak konakçıya bulaştırmak için kullandığı, konakçı tarafından ifade edilen genleri azaltarak, bulaşıcı hastalıkları tedavi etmek için tasarlanmış bir RNAi tedavisini de test etti. Bu durumda, sıtma parazitinin karaciğer hücrelerine girmesi ve onları enfekte etmesi gereken bir hücre yüzey reseptörünü kodlayan, bir gene müdahale eden RNA’yı sağladılar.

Hepatit B gibi bulaşıcı hastalıkları tedavi etmek için diğer konakçı genler hedeflenebilir. Bazı hasta ortamlarında, Bhatia; bu tür bir tedavinin, hastaların uzun bir süre boyunca günlük hapları almaları için tercih edilebilir. Çünkü tek bir RNA atışının Birkaç hafta boyunca gen ekspresyonunu azalttığı gösterilmiştir.

İlaç Taraması

Araştırmacılar; ayrıca bu modelin geleneksel küçük moleküllü ilaçların olası yan etkilerini test etmek için yararlı olabileceğini gösterdi. Karaciğer bu tür ilaçları metabolize etmekten sorumludur ve bu ilaçlardan kaynaklanan karaciğer hasarı klinik denemelerin başarısız olmasının en büyük nedenlerinden biridir.

Meseleleri daha karmaşık hale getirmek için, farklı insanlar ilaçları parçalamak için kullanılan çeşitli metabolik enzimlerin seviyelerini ifade edebilir. Bu nedenle potansiyel ilaçların farklı koşullar altında test edilmesi gerekir. Bu; genellikle belirli metabolik enzimleri inhibe eden ilaçlarla tedavi edilen insan karaciğer dokusunda yapılır.

Bununla birlikte; bu ilaçlar oldukça spesifik değildir ve bir kerede birden fazla metabolik yolu bloke edebilir.
Çalışmada, araştırmacılar; sitokrom P450 olarak bilinen bir aileye ait olan iki metabolik enzimin seviyesini azaltmak için RNA interferansını (RNAi) kullandılar. Daha sonra karaciğer hücrelerinin bazı durumlarda karaciğere zarar verebilecek olan asetaminofen (Tylenol) ve atorvastatin’i (Lipitor) nasıl metabolize ettiğini test edebildiler. Doku modelinin; değişik düzeylerde metabolik enzimler mevcut olduğunda, bu ilaçların nasıl parçalandığını doğru bir şekilde kopyaladığını gösterdiler.

Bhatia, bu tür bir ilaç taramasının araştırmacıların; RNAi ile manipüle edilen tek bir donörden gelen hücreleri kullanarak, birçok farklı insan türünün potansiyel yanıtlarını test etmesini kolaylaştırabileceğini söylüyor.
Gelecekteki çalışmalarda araştırmacılar; bu modelin, eksik veya kusurlu bir geni kodlayan DNA’yı iletmeyi içeren, gen terapisini incelemek için faydalı olup olmadığını incelemeyi planlıyorlar. Örneğin, hemofili hastalarında bulunmayan pıhtılaşma faktörü için gen iletilerek hemofili tedavi edilebilir.

Kaynak:
MIT
Etiketler
1 Oy2 Oy3 Oy4 Oy5 Oy (2 oy verildi, Ortalama: 5 üzerinden 5,00 oy )
Loading...

Benzer Makaleler

Bir cevap yazın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir

Close