Wellcome Sanger Enstitüsü, Cambridge Üniversitesi, Nottingham Üniversitesi‘ndeki araştırmacılar ve onların diğer meslektaşları, bir göz hastalığının tedavisi için geliştirilen göz damlasındaki bir bileşiğin aynı zamanda temel bir kanser genini hedeflediğini ve lösemi olmayan kan hücrelerine zarar vermeden, lösemi hücrelerini öldürebildiğini buldu.
Ekibin çalışması, Nature Communications’da: “SRPK1, BRD4 de dahil olmak üzere epigenetik regülatörlerin izoform kullanımı üzerindeki etkileriyle Akut Miyeloid Lösemiyi koruyor” başlığıyla yayınlandı. Bu çalışma, kötü prognozlu agresif bir kan kanseri olan Akut Miyeloid Lösemi (AML) için potansiyel yeni bir tedavi yaklaşımını ortaya koymaktadır.
Araştırmacılar: “Kısa süre önce splicing kinaz geni SRPK1’i Akut Miyeloid Lösemi’nin genetik bir hassasiyeti olarak tanımladık. Burada, SRPK1’in genetik veya farmakolojik inhibisyonunun, hücre siklüsünün durdurulmasına, lösemik hücre farklılaşmasına ve MLL-yeniden düzenlenmiş AML ile nakledilen farelerin uzun süre hayatta kalmasına yol açtığını göstermekteyiz. RNA-seq analizi, SRPK1 inhibisyonunun, MYB, BRD4 ve MED24 gibi lösemogenezde yerleşik rolleri de dahil olmak üzere birçok genin değişmiş izoform seviyelerine yol açtığını göstermektedir. Ana izoformları farklı moleküler özelliklere sahip olduklarından ve SRPK1 inhibisyonunun mRNA ve protein seviyelerinde kısadan uzun izoforma önemli bir anahtar ürettiğinden BRD4’e odaklanıyoruz. Bu, BCL2 ve MYC de dahil olmak üzere lösemogenezde yer alan genomik lokuslardan BRD4 tahliyesi ile ilişkilendirildi. Bu anahtarın, SRPK1 inhibisyonunun anti-lösemik etkilerinin en azından bir kısmına aracılık ettiğini göstermeye devam ediyoruz. Bulgularımız, SRPK1’in AML’ye karşı kabul edilebilir yeni bir terapötik hedefi temsil ettiğini göstermektedir.”
Bilim insanlarına göre, genel AML tedavileri otuz yıldan fazla bir süredir değişmedi ve mevcut tedavi kemoterapi olarak kabul edildi. Ancak bu kanserin çoğunluğu tedavi edilemiyor. MLL genindeki yeniden düzenlemelerle sürülen bir AML alt tipi, özellikle kötü bir prognoza sahiptir.
Daha önceki bir çalışmada, Sanger Enstitüsü’ndeki araştırmacılar, CRISPR gen düzenleme teknolojisine dayanan bir yaklaşım geliştirdiler; bu da AML’nin farklı alt tipleri için mümkün olan 400’den fazla genin terapötik hedeflerini belirlemelerine yardımcı oldu. Genlerden biri olan SRPK1’in, MLL ile yeniden düzenlenmiş AML’nin büyümesi için gerekli olduğu bulundu. SRPK1, RNA’yı proteinlere translasyon için hazırlayan, büyüme ve çoğalma dahil olmak üzere, normal hücresel işlemlerin çoğunluğunu taşıyan moleküller olan RNA’nın birleşme işlemidir.
Yeni bir çalışmada, Sanger Enstitüsü araştırmacıları ve meslektaşları, SRPK1’in inhibisyonunun AML hücrelerini nasıl öldürebileceğini ve bu hastalıkta terapötik potansiyeli olup olmadığını belirlemek için bir araya geldiler. İlk olarak, SRPK1’in genetik bozulmasının; MLL ile yeniden düzenlenmiş AML hücrelerinin büyümesini durdurduğunu ve daha sonra, retinal neovasküler hastalık için bir göz damlası tedavisi geliştirmek için kullanılan bir SRPK1 inhibitörü olan SPHINX31 bileşiğini incelemeye devam ettiğini gösterdiler.
Ekip, bileşiğin, MLL tarafından yeniden düzenlenmiş birkaç AML hücre hattının büyümesini kuvvetle inhibe ettiğini, ancak normal kan kök hücrelerinin büyümesini inhibe etmediğini buldu. Daha sonra hasta kaynaklı insan AML hücrelerini immün sistemi baskılanmış farelere naklettiler ve bunları bileşikle işlemden geçirdiler. AML hücrelerinin büyümesi kuvvetle inhibe edildi ve fareler, gözle görülür herhangi bir yan etki göstermedi.
Wellcome Sanger Enstitüsü ve Wellcome-MRC Cambridge Kök Hücre Enstitüsü’nden Doktora öğrencisi George Vassiliou: “Bir göz durumu için geliştirilen bileşikle, kilit bir genin inhibe edilebileceğini ve sağlıklı hücrelere zarar vermeden agresif bir AML formunun büyümesini durdurabileceğini keşfettik. Bu, insanlarda agresif löseminin tedavisi için potansiyel bir yaklaşım olarak umut veriyor.”
Wellcome Sanger Enstitüsü ve Cambridge Üniversitesi’nde Doktora öğrencisi olan Konstantinos Tzelepis: “Çalışmamız lösemi hücresinin hayatta kalması için gerekli yeni bir mekanizmayı açıklar ve agresif bir AML tipinde SRPK1 inhibisyonunun terapötik potansiyelini vurgular. Bu mekanizmayı hedeflemek, BRD4 ve SRPK1’in metastatik meme kanseri gibi bir rol oynadığı diğer kanserlerde de etkili olabilir.”
Comments