Yeni bir kimyasal reaksiyon türü kullanan MIT araştırmacıları, antibiyotikleri ilaçlara dirençli enfeksiyonlara karşı daha etkili hale getirecek şekilde değiştirebildiklerini göstermiştir.
Antibiyotik vankomisini bir antimikrobiyal peptide kimyasal olarak bağlayarak, iki ilaca dirençli bakteri türüne karşı etkinliğini önemli ölçüde artırılabildi. Araştırmacılar, bu tür bir modifikasyonun gerçekleştirilmesinin basit olduğunu ve ek antibiyotik ve peptid kombinasyonları oluşturmak için kullanılabileceğini söylüyorlar.
MIT doçentlerinden Brad Pentelute; “Tipik olarak, vankomisini başka bir şeye bağlayabilmeniz için bir çok adım atmak gerekiyor, ancak ilaca bir şey yapmak zorunda değiliz. Sadece onları bir araya getirdik ve bir konjugasyon(birleşme) reaksiyonu elde ediyoruz. Bu strateji, kanser ilaçları da dahil olmak üzere diğer ilaç türlerini değiştirmek için de kullanılabilir. Bu ilaçların bir antikora veya hedeflenen başka bir proteine bağlanması, ilaçların amaçlanan yerlere ulaşmasını kolaylaştırabilir.”
Basit Bir Reaksiyon
Daniel Cohen birkaç yıl önce, selenosistein olarak adlandırılan bir amino asitin, bir metal katalizöre ihtiyaç duymadan kompleks doğal bileşiklerle kendiliğinden reaksiyona girebileceğini keşfetti. Cohen, elektron eksikliği olan selenosisteini antibiyotik vankomisin ile karıştırdığında, selenosisinin kendisini vankomisin molekülü içinde bulunan elektron bakımından zengin bir karbon atomu halkasına bağladığını buldu.
Bu, araştırmacıların, selenosisteini, peptidleri ve küçük moleküllü ilaçları bağlamak için kullanılabilecek bir “sap” olarak kullanmayı denemelerine yol açtı. Çoğu organizmanın bağışıklık savunmasının bir parçası olarak ürettiği küçük proteinler, doğal olarak oluşan antimikrobiyal peptitlere selenosistein kattılar. Bir selenyum atomu içeren doğal olarak oluşan bir amino asit olan selenosistein, diğer 20 amino asit kadar yaygın değildir, fakat insanlarda ve diğer organizmalarda bir avuç enzimde bulunur.
Araştırmacılar, bu peptitlerin sadece vankomisin ile bağlanabildiklerini değil, aynı zamanda kimyasal bağların da aynı yerde tutarlı bir şekilde meydana geldiğini bulmuşlardır. Böylece ortaya çıkan moleküllerin hepsinin aynı olduğunu görmüşlerdir. Karmaşık moleküllerin bağlanması için mevcut yöntemlerle böyle saf bir ürün yaratmak zordur. Araştırmacılar, daha önce var olan yöntemlerle bu tür bir reaksiyonun, sadece bir peptid ile reaksiyona girmesine izin verecek şekilde vankomisini kimyasal olarak modifiye etmek için 10 ila 15 adım gerektireceğini söylüyorlar.
Chi Zhang; “Bu kompleks moleküller, proteinin, geliştirdiğimiz selenosistein yapısına sahip olması durumunda, proteimize konjuge etmek için kullanılabilecek bölgelere sahiptir. Bu süreci büyük ölçüde basitleştirebilir. ”
GRO Biosciences’ın CEO’su Dan Mandell, yeni yaklaşımın, bu tür reaksiyonlara karşı bir başka engeli de ortadan kaldırdığını ve ilaçların, selenosisteine tutunmayı sağlamak için kimyasal olarak modifiye edildiğinde, bunları zayıflatabileceğini söylüyor.
Araştırmaya dahil olmayan Mandell, “Bu çalışma, değiştirilmemiş ilaçların hedeflenen proteinlere bağlanmasına izin vererek bu teknolojide önemli bir ilerleme sağlıyor. Ayrıca hedeflenen proteinlerin tahmin edilebilir bir şekilde hastalık bölgesine güçlü ilaçlar sağladıkları, yeni bir selenosistein aracılı ilaç konjugatları dalgasına da yardımcı olabilir.”
Araştırmacılar, vankomisin ve çeşitli antimikrobiyal peptitlerin (AMP’ler) konjugatlarını test ettiler. Bu molekülden birinin, bir vankomisin ve AMP dermaseptin kombinasyonunun, E. faecalis adı verilen bir bakteri türüne karşı tek başına vankomisin’den beş kat daha güçlü olduğunu bulmuşlardır. RP-1 adı verilen bir AMP’ye bağlı vankomisin, tek başına vankomisinin bu suş* üzerinde hiçbir etkisi olmamasına rağmen, A.Baumannii‘yi öldürebildi. Bu suşların her ikisi de yüksek düzeyde ilaç direncine sahiptir ve çoğu kez hastanelerde edinilen enfeksiyonlara neden olurlar.
Değiştirilmiş İlaçlar
Araştırmacılar, bu yaklaşımın, doğru türdeki elektron bakımından zengin bir halkaya sahip olan herhangi bir kompleks organik moleküle peptitler bağlanması için çalışması gerektiğini söylüyor. Yöntemi, serotonin ve resveratrol dahil olmak üzere yaklaşık 30 başka molekülle test ettiler ve selenosistein içeren peptitlere kolayca birleştirilebileceklerini keşfettiler. Araştırmacılar bu değişikliklerin ilaçların aktivitesini nasıl etkileyebileceğini henüz araştırmamışlardır.
Araştırmacılar, bu çalışmada yaptıkları gibi, antibiyotikleri değiştirmenin yanı sıra, hedefe yönelik kanser ilaçları oluşturmak için bu tekniği kullanabileceklerine inanıyorlar. Bilim insanları bu yaklaşımı, kanser ilaçlarına antikor ya da diğer proteinleri bağlamak için kullandılar ve ilaçların, hedeflerine sağlıklı dokuda yan etkilere neden olmadan ulaşmasına yardımcı oldular.
Araştırmacılar, küçük peptitlere selenosistein eklemenin oldukça basit bir süreç olduğunu söylüyorlar. Ancak şimdi bu yöntemi adapte etmeye çalışmaktadırlar. Böylece daha büyük proteinler için kullanılabilirler. Ayrıca, bu tip konjugasyon reaksiyonunun, selenosistein yerine bir sap olarak daha yaygın amino asit sisteinini kullanarak gerçekleştirme olasılığını deneyecekler.
*Suş: Bir bakteri veya virüsün farklı alttürlerinin, aralarında genetik farklılıklar bulunan gruplarına ¨Suş¨ denir. Farklı suşlar arasında, ilaçlara, dış etkilere dayanıklılık gibi özellik değişiklikleri olabilir.
