Cerrahi ve radyasyon belirli bir bölgede yer alan kanser hücrelerini ortaya çıkarıp, öldürür veya zarar verir. Ancak kanseri tedavi etmek için kullanılan ilaçlar veya kemoterapi tüm vücuda yayılabilir. Ayrıca Orijinal tümörden uzağa yayılmış kanser hücrelerini de öldürür.
Kanser hücrelerini daha etkili bir şekilde öldürebilen veya tümörlerin büyümesini bozabilen yeni ilaçların bulunması, bu hastalıkla mücadele eden hastaların hayatta kalma oranlarını yükseltmenin de önemli bir yoludur.
Araştırmacılar, devamlı olarak yeni ilaçlar ortaya çıkarmak için test yapıyorlar. Bu çalışmalarda Texas Advanced Computing Center (TACC) tarafından geliştirilen güçlü süper bilgisayarlar kullanılmaktadır.
TACC‘ın Yaşam Bilimi Birimi Direktörü Matt Vaughn “İleri bilişim, ilaç tasarımının ve teorik olarak ilaç testinin temel taşlarından biridir. Laboratuara gitmeden önce paralel olarak gösterilebilecek potansiyel kombinasyonların sayısı, TACC‘daki gibi kaynakları kanser araştırmaları için çok değerli hale getiriyor.”
TACC süper bilgisayar tarafından desteklenen üç proje ile kemoterapi bileşiklerini keşfetmek için, sırasıyla, sanal tarama, moleküler modelleme ve evrimsel analizleri kullanılarak kanser araştırmalarını örneklendiriyor.
Teksas Üniversitesi Anderson Kanser Merkezi Deneysel Terapötik Bölümü’nde araştırmacı Shuxing Zhang, bilgisayar destekli rasyonel ilaç tasarımına ve yeni hedefli terapötik ajanlar keşfine adanmış bir laboratuvara öncülük ediyor.
Grup, yapay zeka ve yüksek performansa sahip bilgi işlem tabanlı sanal tarama stratejileri kullanarak, kanser ilacı keşfi ve geliştirilmesinin tüm alanlarına yardımcı olan yeni hesaplama yöntemleri geliştiriyor.
Deneme yanılma ile yeni bir ilacın belirlenmesi pahalı ve zaman alıcıdır. Öte yandan, sanal tarama, gelecekte ilaçlar için aday olup olmadıklarını belirlemek için çok sayıda küçük molekül bileşiğinin “sabitlenmesini” veya bağlanmasını hedefleyerek bilgisayar simülasyonlarını kullanır.
TACC‘da bir araştırma ortağı olan Joe Allen, “Silico’da sanal tarama ilaç keşfinin erken evrelerinde paha biçilemez bir araçtır. Bu, yalnızca hangi moleküllerin hangi reseptöre bağlanabileceğini değil, aynı zamanda ne tür moleküllerin bağlanmadığının net bir resmini çizerek laboratuarda çok fazla zaman tasarrufu sağlıyor.” diye ekledi.
Zhang’ın grubunun araştırdığı bir spesifik biyolojik hedefe TNIK (TRAF2 ve NCK ile etkileşimine kinaz) adı verilir. TNIK, kolon kanseri ile ilgili hücre sinyallemesinde önemli rol oynayan bir enzimdir. TNIK‘in susturulması, kolorektal kanser hücrelerinin çoğalmasını önleyebilir.
Eylül 2016’da Zhang ve çalışma arkadaşları Bilimsel Raporlarda yazan TNIK inhibitörleri gibi davranan istenen özelliklere sahip bilinen bileşiklerini araştıran bir çalışmanın sonuçlarını bildirdiler.
TACC‘da Lonestar süper bilgisayarı kullanılarak, TNF’yi bağlamak ve inhibe ederek hangi moleküler özelliklerin gerekli olduğunu belirlemek için Gıda ve İlaç İdaresi tarafından onaylanmış 1,448 küçük moleküllü ilacı taradılar.
Parazitleri savaşan onaylanmış bir ilacın mebendazole‘ün hedefe etkin şekilde bağlanabildiğini keşfettiler. Deney testinden sonra, ilacın TNIK‘in enzimatik aktivitesini seçici olarak inhibe edebildiği bulundu.
Ağır yan etkileri olmayan daha yüksek dozlarda kullanılabilen FDA onaylı bir ilaç olan mebendazol mayıs, daha fazla araştırma için güçlü bir adaydır ve diğer anti-kanser ilaçlarıyla birlikte kullanıldığında bile ‘sinerjik bir anti-tümör etkisi’ gösterebilir.
Zhang ve işbirlikçileri, “Bu gibi avantajlar, keşfi yakın gelecekte kanser tedavisi için klinik bir düzeye çabucak çevirme imkânı yaratıyor.” diye yazdı.
2013’te Cell’de yayınlanan ayrı araştırmalarda Zhang grubu, hücre döngüsünü kontrol eden ve insan kanserinde aşırı miktarda ekspres edildiği görülen kritik bir onkojen olan Skp2‘nin yeni inhibitörlerinin sayısını sanal olarak taramak için Lonestar’ı kullandı.
Zhang, “Moleküler yerleştirme, hesaplama açısından pahalı bir işlem ve 3 milyon ilaç benzeri bileşiğin taranması için tek bir CPU’da (bilgisayar işleme ünitesi) 2000 güne ihtiyaç duyuyor. Süreci yüksek performanslı bir bilgi işlem kümesinde çalıştırdığımızda milyonlarca bileşeni yıllar değil, birkaç gün içinde gösterebildik” dedi.
Hesaplama yaklaşımları Skp2 aktivitesini ve işlevlerini seçici olarak bozabilen ve böylece güçlü anti-tümör etkinliği sergileyebilen belirli bir Skp2 inhibitörünü tanımladı.
Zhang, “TACC‘daki çalışmalarımız, klinik öncesi ve klinik araştırmaların farklı aşamalarında halen çok sayıda potansiyel ilaç adayına neden oldu. Kaynakları daha etkili ve daha az zehirli tedavileri tanımlamak için kullanmaya devam etmeyi umuyoruz.” dedi.
Tümör proteini 53 (p53), “genomun koruyucusu” olarak tanımlanır ve çok hücreli organizmalarda çok önemli bir rol oynar. Mutasyonların engellenerek tümör süpresyonu gibi davranması sağlanır. Böylece DNA kararlılığını korur.
Bununla birlikte, tüm kanser türlerinin yaklaşık yüzde 50’sinde, p53 mutasyona uğramış ve etkisiz hale getirilmiştir. Bu nedenle, küçük moleküller kullanılarak mutant p53‘ün yeniden aktifleştirilmesi, uzun zamandır aranan bir antikanser terapötik stratejidir.
California, San Diego’da Kimya ve Biyokimya profesörü Rommie Amaro, bu önemli molekülü yılların çalışma biçimini anlamaya çalışarak inceliyor.
Onkogen dergisi Eylül 2016’da ; bugüne kadar 1.5 milyondan fazla atom içeren, tümör bastırma proteininin en büyük atom seviyesindeki simülasyonundan elde edilen sonuçları bildirdi.
Simülasyonlar, p53‘ü tekrar aktif hale getirebilecek küçük bir molekülün yerleştirilebileceği yeni “cep” yani proteinin yüzeyindeki bağlama alanlarını belirlemeye yardımcı oldu. Deneysel olarak sınamak için imkansız olmasa da çok zor olan bir karmaşıklık seviyesi ortaya koydular.
Amaro, “Tam olarak yeterli uzunlukta p53‘ün tanıma dizisi olan bir DNA sekansına ne kadar bağlı olduğunu gördük. Tetramer DNA’ya kelepçeleniyor ve beklemiyordu” dedi.
“Aksine, negatif kontrol DNA‘sı ile p53 daha açık kalır. Yani aslında gevşiyor ve DNA üzerindeki tutumu değişiyor. Bu durum bize DNA‘nın kesin dizilimine bağlı olarak bu molekülün dinamiklerini gerçekten değiştirebileceği bir mekanizma önerdi.” diyor.
Amaro’ya göre, bilgi işlem, kanser mekanizmaları ve muhtemel yeni terapötik yolların geliştirilmesi yollarının daha iyi anlaşılmasını sağlıyor.
“Çoğu kişi kanser araştırması hakkında düşünürken büyük olasılıkla bilgisayarları düşünmüyor, ancak biyofizik modeller bilim üzerinde büyük etkiler bırakıyor.” dedi.
Bitkiler tarafından üretilen kimyasallar bugün kullanılan ilaçların çoğunun temelini oluşturmaktadır. Böyle bir bitki olan periwinkle (Catharanthus roseus), lösemi ve Hodgkin lenfoma için kemoterapi protokollerinde kullanılır.
İlaç keşfi için tamamen farklı bir yaklaşım, etkili bir kemoterapötik ajanlar ve onların genetik akrabaları olduğu bilinen bitkilerin evrimini incelerken evrim geçmişi paylaşan bitkiler genellikle ilgili kimyasal bileşikler koleksiyonlarını da paylaşır.
Suudi Arabistan Kral Abdulaziz Üniversitesi, Ottawa Üniversitesi ve Montréal Üniversitesi’nden araştırmacılarla birlikte çalışan Teksas Üniversitesi araştırmacıları, Suudi Arabistan’da bulunan, çevreye duyarlı, Periwinkle ailesinden zehirli bir çalı olan Rhazya stricta‘yı araştırıyorlar;
Rhayza stricta‘nın genomunu ve evrim tarihini anlamak için araştırmacılar TACC‘ın Lonestar, Stampede ve Wrangler sistemlerinde genom meclisleri ve analizleri gerçekleştirdiler. UT’deki Bütünleştirici Biyoloji profesörü ve projedeki araştırmacıyı Robert Jansen’e göre, TACC’daki hesaplama kaynakları, bitkinin genomunu inşa etmek ve incelemek için gerekliydi.
“Bu analizler, monoterpen indol alkaloid yolunda yer alan genlerin tanımlanmasına izin verdi ve bazı durumlarda gen ailelerinin genleşmesi tespit edildi” dedi.
Monoterpen indol alkaloid yolu, kansere karşı bilinen terapötik özelliklere sahip bileşikler üretir.
Ek açıklamalı Rhazya genomundan araştırmacılar, bir toplum kaynağı olarak hizmet edebilen ve yeni kemoterapötik molekülleri belirlemeye yardımcı olan bir metabolik yol veritabanı RhaCyc geliştirdiler.
Jansen ve ekibi, ileri hesaplama yöntemlerini kullanarak genomu ve evrim tarihini daha iyi tanımlayarak ve metabolik yol veri tabanını bir topluluk kaynağı olarak sunarak gelecekte yeni ilaçların gelişimini hızlandırabilmeyi umuyor.
Vaughn, “Neredeyse sayısız olası ilaç bileşimi var. Ancak, iyi bir ilacın neye benzeyeceğinin ilkelerini bilmek, belli bir cebe farklı kullanıcılar nasıl bağlanabiliyorsa kapsamı da o kadar çok genişliyor. Bu da keşifleri hızlandırıyor ve maliyetleri düşürüyor.” dedi.
