Yarasalar, virüsler için mükemmel konaklardır: Dünyadaki tüm memelilerin %20’sini oluşturur ve bir kolonideki yarasaların sayısı 20 milyona kadar ulaşabilir. Yarasalar evcil hayvanlara ve insanlara yayılabilecek tehlikeli patojenleri barındırır. Ebola, SARS ve Nipah virüslerinin hepsi doğrudan veya ara konaklar aracılığıyla, yarasalardan insanlara geçmiştir. 2012 yılında, influenza A virüslerini barındıran yarasaların keşifi, endişe verici bir durum olmuştur. Çünkü grip virüsleri, hayvanlardan insanlara geçmekte ve yıkıcı sonuçlara yol açan salgınlara neden olmaktadır. Nature dergisinde yayınlanan bir makalede Zürih Üniversitesi (UZH) liderliğindeki uluslararası bir araştırma ekibi; yarasa gribi virüslerinin, türler arasında oldukça benzer olan bir konak hücre reseptörü kullanarak hayvanları enfekte ettiğini göstermektedir. Bulgular, yarasalarda bulunan grip virüslerinin yol açtığı insan ve hayvan sağlığı riskini ölçmeye yönelik önemli bir adımdır.
Yabani kuşlar, influenza A virüslerinin çoğunun doğal rezervuarıdır. Kuş gribi virüsleri, konakçı hücrelerdeki sialik asit reseptörlerine bağlanarak kuşları enfekte eder (Şekil 1). İnsan solunum yolunu düzenleyen hücreler ayrıca sialik asit reseptörleri göstermektedir; fakat bunlar kuşlardaki reseptörlerden biraz farklıdır. Kuş gribi virüsleri, bir glikoprotein olan hemaglutinindeki mutasyonlara maruz kaldıklarında, havada yayılarak insanlar arasında bulaşabilir; bu, konakçı hücrelerdeki sialik asit reseptörleri ile etkileşime giren virüs partikülü üzerindeki spike oluşturur. Optimum reseptör bağlama gereksinimi, türler arasındaki enfeksiyonun önündeki başlıca engeldir; bu, bizi kuşlardan kaynaklanan grip salgınlarından kurtarmaktadır.
Şekil 1
Yarasa gribi virüslerinin keşfedilmesine kadar, bilinen tüm influenza A virüsleri, konakçılarını enfekte etmek için sialik asit reseptörlerini kullanmışlardır. Çalışmaların, yarasa gribi virüslerinin hücrelere girmek için sialik asit reseptörleri kullanmadığını ve avının reseptörlerini tanımlamak için kullanıldığını ortaya çıkarması büyük bir sürprizdi.
Belirsiz alıcının proteinden yapılmış olduğunu düşünerek, araştırmacılar iki genetik yaklaşım geliştirdiler. Birinci yaklaşım: Toplam gen ekspresyonunu, yüzeyinde yarasa gribinin hemaglutininini taşıyan yapay bir virüsün enfeksiyona karşı dirençli veya enfeksiyona duyarlı hücrelerinde karşılaştırmaktır. Bu, dirençli ve duyarlı hücrelerde farklı şekilde eksprese edilen hücre yüzeyi proteinlerini kodlayan haberci RNA’ların tanımlanmasına yol açtı. İkinci yaklaşım: Bu genlerin ekspresyonunu önlemek için duyarlı hücrelerde genleri mutasyona uğratmak için CRISPR gen düzenleme tekniğini kullanmak ve sonra ekspresyon kaybı yapay virüsün girmesini engelleyenleri tanımlamaktı. Her iki yaklaşım da aynı sonuca varmıştır; yarasa gribi virüsü, viral hemaglutinin, MHC (Major Histocompatibility Complex) kompleksi sınıf II olarak bilinen bir protein kompleksine bağlanarak konakçı hücrelere girmiştir.
MHC sınıf II proteinleri bağışıklık sisteminin önemli bir bileşenidir. Her kompleks bir α-zinciri ve bir β-zincirinden oluşur. Kompleks, antijen sunumu adı verilen bir işlem olan özelleşmiş immün hücrelerin yüzeyinde istilacı bakteri ve virüsler gibi “yabancı” molekülleri gösterir. Yabancı moleküller daha sonra enfeksiyöz ajana karşı bir immün yanıt geliştiren diğer hücreler tarafından tanınır.
UZH Doktora adayı Umut Karakus ve meslektaşları tarafından; özellikle insanlardan, farelerden, domuzlardan ve tavuklardan MHC sınıf II proteinlerinin, insan hücrelerinde eksprese edildiklerinde yarasa virüsü hemaglutinin reseptörleri olarak işlev gördüğü gözlendi. Bu bulgu, alıcı farklılıklarının türler arasında yarasa gribi virüslerinin neden olduğu enfeksiyona karşı bir engel oluşturmasının muhtemel olmadığını göstermektedir. Ayrıca, çiftlik hayvanlarının; yeni tanımlanan grip virüsünün, insanlarla nadiren temasta bulunan yarasalardan insan popülasyonuna geçebileceği olası bir yol olabileceğini öne sürmektedir.
Yarasa gribi virüsünün, bu kadar yaygın olan bir türe sahip MHC sınıf II proteinlerini kullanma kabiliyeti oldukça şaşırtıcıdır. Bununla birlikte, tavuk MHC sınıf II α-zincirleri bir tür memeli α-zincirine benzer ve bu tür benzerlikler, reseptörün moleküler alanlarının virüs hemaglutinin ile etkileşimlerinde doğrudan yer aldığı ipuçlarını sağlayabilir.
Alıcı Seçimi Evrimsel Bir Avantaj Sağlıyor Mu?
Bu viral reseptörün kimliği çeşitli sorular ortaya çıkarmaktadır. Bir reseptör olarak MHC sınıf II’nin kaçırılması, virüsün enfekte olmuş yarasalarda immün gözetiminden kurtulmasına izin verebilir. Nitekim, MHC sınıf II proteinleri, Epstein-Barr virüsünün bazı insan bağışıklık hücrelerini enfekte ettiği ve virüsün reseptöre bağlanması bağışıklık sisteminin cevap verebilme yeteneğini bozan araçlardır. Birçok virüs, diğer virüs partiküllerinin yeni bulaştıkları hücrelere yapışmasını engellemek ve ileriye doğru yayılmalarını sağlamak için reseptörlerinin ekspresyonunu engeller veya yok eder. Diğer grip virüsleri, sialik asit reseptörlerini enfekte olmuş hücrelerden çıkarmak için nöraminidaz adı verilen başka bir spike proteini kullanır. Nöraminidaz yarasa gribi virüslerinde bulunur, ancak işlevi belirsizdir.
Reseptör kullanımı sıklıkla bir virüsün enfekte olabileceği hücreleri ve dokuları belirler. MHC sınıf II proteinlerinin genellikle bağışıklık hücrelerinde meydana geldiği düşünülür, ancak Karakus ve meslektaşları; yarasa gribi virüslerinin fareleri, üst solunum yollarını kaplayan epitel hücrelerinde ifade edilen MHC sınıf II molekülleri yoluyla enfekte ettiğini göstermiştir. Epitel hücrelerinin doğal konakçıdaki enfeksiyon için hedef olup olmadığının belirlenmesi zordur, ancak ele alınması uygundur. Çünkü yarasalardaki belirli dokuların enfeksiyonu hayvandan insana geçiş olasılığını etkileyebilir.
İlginç bir şekilde, yarasa türleri arasında kolayca yayılan virüslerin insanlara yayılma olasılığı da daha yüksektir. Tükürük, idrar veya dışkıdaki virüs atılımı, insanlara bulaşmayı hava yolundan daha kolay hale getirebilir. Solunum epitelindeki MHC sınıf II proteinlerinin ekspresyon seviyeleri genellikle düşüktür, ancak viral enfeksiyonlarda olduğu gibi belirli koşullar altında artarlar. Bu nedenle diğer virüslerle enfeksiyon, enfekte yarasalara maruz kalan insan veya hayvanların gribine karşı duyarlılığı etkileyebilir.
Yarasa virüslerinin başka türlere yayılma olasılığı yarasanın coğrafi dağılımı ve alıcı konak canlının hayvanlara maruz kalması gibi faktörlerden de etkilenir. Yarasa grip virüslerinin ne kadar yaygın olduğunu ve insanların ya da evcil hayvanların yakın temasta olduğu yarasa türleri tarafından taşınıp taşınmadığını bize söyleyen gözetim verilerimiz yoktur. Reseptör kullanımının konakçı tarafından kısıtlanmadığı ve bu durumda yarasa gribi virüsünün replikasyonundan sorumlu olan enzimin insan hücrelerinde iyi çalıştığı göz önüne alındığında; insanlarda yarasa gribi enfeksiyonunun şimdiye kadar görülmemesi, yalnızca fırsat eksikliğinden kaynaklanıyor olabilir.
