Brain dergisinde yayımlanan araştırmalar, Alzheimer hastalığına (AD); hastalığın geç dönemlerinde hafıza kaybını tersine çevirmeyi mümkün kılabilecek yeni bir yaklaşım ortaya koyuyor.
Buffalo Üniversitesi‘ndeki bilim insanları tarafından yönetilen ekip, DNA dizileri (epigenetik olarak adlandırılan) dışındaki etkilerin neden olduğu gen değişikliklerine odaklanarak, AD hayvan modelinde bellek azalmasını tersine çevirmenin mümkün olduğunu buldu.
UB’deki Jacobs Tıp ve Biyomedikal Bilimler Fakültesi’nde Fizyoloji ve Biyofizik Anabilim Dalı’nda SUNY Seçkin Profesörü Zhen Yan: “Yalnızca hafıza kaybına katkıda bulunan epigenetik faktörleri belirlemedik, aynı zamanda bunları geçici olarak AD hayvan modelinde tersine çevirmenin yollarını bulduk.”
Araştırma, ailesel AD için gen mutasyonlarını taşıyan fare modellerinde (bir ailenin birden fazla üyesinin hastalığa sahip olduğu) ve AD hastalarından ölüm sonrası beyin dokularında yapıldı.
AD, Epigenetik Anormallik İle Bağlantılı
AD, epigenetik değişikliklerle sonuçlanan, gen ekspresyonu değişikliklerine neden olan yaşlanma gibi hem genetik hem de çevresel risk faktörlerinden kaynaklanır; ancak bunun nasıl gerçekleştiği hakkında çok az şey bilinmektedir.
Yan: “AD’deki epigenetik değişiklikler, temel olarak daha sonraki aşamalarda; hastalar yakın zamanda öğrenilen bilgileri alamadıkları ve en çarpıcı bilişsel düşüşü gösteremedikleri zaman meydana gelir. Bilişsel düşüşün temel bir nedeni de, öğrenme ve kısa süreli hafıza için kritik olan glutamat reseptörlerinin kaybıdır. Alzheimer hastalığında, frontal korteksteki birçok glutamat reseptörü alt ünitesinin aşağı regüle edildiğini ve çalışma hafızasını bozan uyarıcı sinyalleri bozduğunu gördük.”
Araştırmacılar, glutamat reseptörlerinin kaybının, AD’de yükselen, baskıcı histon modifikasyonu olarak bilinen epigenetik bir işlemin sonucu olduğunu buldu. Bunu hem çalıştıkları hayvan modellerinde hem de AD hastalarının ölüm sonrası dokusunda gördüler. Yan, histon değiştiricilerin, genetik materyalin bir hücrenin transkripsiyonel makinelerine nasıl erişeceğini kontrol eden kromatinin yapısını değiştirdiğini açıkladı.
Yan: “AD’ye bağlı bu anormal histon modifikasyonu; gen ekspresyonunu baskılayan, glutamat reseptörlerini azaltan, sinaptik fonksiyon kaybına ve hafıza açıklarına neden olan şeydir”.
Potansiyel İlaç Hedefleri
Bu sürecin anlaşılması, potansiyel ilaç hedeflerini ortaya çıkardı; çünkü baskıcı histon modifikasyonu, enzimler tarafından kontrol edilmekte veya katalize edilmektedir.
Yan: “Çalışmamız yalnızca epigenetik değişiklikler ve AD arasındaki ilişkiyi ortaya koymakla kalmıyor, aynı zamanda glutamat reseptörlerini restore etmek için epigenetik enzimleri hedefleyerek bilişsel işlev bozukluğunu düzeltebileceğimizi de tespit ettik.”
AD hayvanlarına, baskıcı histon modifikasyonunu kontrol eden enzimi inhibe etmek için tasarlanan bileşikler üç kez enjekte edildi.
Yan: “AD hayvanlarına bu enzim inhibitörü verdiğimizde, tanıma hafızası, mekansal hafıza ve çalışma hafızasının değerlendirilmesiyle bilişsel fonksiyonun kurtarılmasının onaylandığını gördük. Böylesine dramatik bilişsel iyileşmeyi görmek bizi şaşırttı. Aynı zamanda, frontal kortekste glutamat reseptörü ekspresyonu ve fonksiyonunun geri kazanıldığını gördük.”
İyileştirmeler bir hafta sürdü; gelecekteki çalışmalar beyne daha etkili bir biçimde nüfuz eden bileşikler geliştirmeye odaklanacak ve böylece daha uzun ömürlü olacaktır.
Epigenetik Avantaj
AD gibi beyin hastalıkları genellikle birçok genin dahil olduğu ve her genin mütevazı bir etkiye sahip olduğu poligenetik hastalıklardır. Epigenetik bir yaklaşım avantajlıdır, çünkü epigenetik süreçler sadece bir geni değil birçok geni kontrol eder.
Yan: “Epigenetik bir yaklaşım, hücreleri toplu halde normal durumlarına geri yükleyecek ve karmaşık beyin fonksiyonunu geri kazandıracak bir gen ağını düzeltebilir. Glutamat reseptörü ekspresyonu ve fonksiyonunun anormal epigenetik düzenlemesinin, Alzheimer hastalığında bilişsel azalmaya katkıda bulunduğunu gösteren kanıtlar sağladık. AD’deki düzensiz genlerin çoğu, spesifik epigenetik enzimleri hedefleyerek normalleştirilirse, bilişsel işlev ve davranışı eski haline getirmek mümkün olacaktır.”
