Araştırmacıların tasarladıkları T hücre reseptörleri, yeni bir potansiyel tedavi seçeneğini temsil eder. CMV aşılarının gelişmesine yardımcı olabilir ve ayrıca beyin tümörlerini hedef almak için de kullanılabilir.
Sağlıklı bağışıklık sisteminde, CMV, T hücreleri vücutta dolaşırken ve enfekte olmuş hücreleri tespit ederken uykuda kalır. Antikorlar, sadece hücrelerin yüzeyindeki proteinleri tanırken, T hücreleri, hücre zarı içinde saklanan hastalıklarla ilişkili proteinleri tespit etmek için zara bağlı T hücre reseptörlerini veya TCR’lerini kullanır.
TCR’ler daha sonra T hücrelerine normalde CMV’de olduğu gibi enfekte olmuş hücreyi imha etmelerini söyler. Bununla birlikte, bağışıklık sistemi baskılanmış hastalar için, bu savunma mekanizması büyük ölçüde azalır ve virüs hayatı tehdit edebilir.
Araştırmacılar hastalığı daha önce tedavi etmek için T hücrelerini kullandılar, ancak bütün T hücrelerini tasarlamak ve nakletmek hem çok maliyetli hem de invaziv bir yöntem. Biyolojik Kimya Dergisi’nde yayınlanan yeni bir çalışmada, bir mühendis ekibi alternatif bir yaklaşım benimsemiş, antikorlar gibi vücutta serbestçe yüzen ve hastalıklı hedeflerine sıkıca bağlanan CMV tespit edici TCR’leri üretmiştir.
Austin, Teksas Üniversitesi Kimya Mühendisliği Profesörü Jennifer Maynard: “Şu anda bir antikora benzeyen bir moleküle sahibiz, ancak normalde bir TCR tarafından tanınacak olan bir (CMV-ilişkili) peptide bağlanır, Antikorlar normalde bu moleküllere erişemez, bu yüzden bu büyük bir sorun.”
Terapötik biyomoleküller üretmek için araştırmacılar genellikle minyatür fabrikalar olarak bakteri veya maya hücreleri kullanır. Bununla birlikte, bu hücre tipleri, kararlı insan TCR’lerini üretmede asgari başarı sağlamıştır. Maynard, alıcıların memeli hücrelerinde evrimleşmesi nedeniyle, yabancı hücre tiplerinin moleküler makinelerinin sıklıkla kusurlara neden olduğunu söyledi. TCR’lere daha uygun bir ortam sağlamak için, yazarlar Çin hamsteri yumurtalık hücreleri kullandılar.
Maynard: “Bu proteinlerle çalışmak gerçekten zor, bu yüzden onları sadece uyum sağlayabilecekleri bir ortamda tutabileceğimizi düşündük ve bir memeli hücresinin yüzeyinde mutlular.”
TCR’ler doğal olarak hedefleriyle gevşek bağlar yaratırlar ancak araştırmacı ekip bağlanmalarını ve bırakmalarını istemişlerdir. Bu bağlantıları güçlendirmek için, CMV peptidini tespit eden TCR bileşeninin DNA’sını rastgele değiştirmiştir. Maynard ve ekibi, daha sonra mutasyona uğramış DNA’nın birçok versiyonunu hamster hücrelerine yerleştirerek, yaklaşık bir milyon farklı TCR üretti.
Araştırmacılar daha sonra hangi mutasyona uğramış versiyonun hamster hücrelerinin yüzeyinde ifade edilen sayısız TCR varyasyonlarını CMV peptidine maruz bırakarak, en güçlü bağı kurduğunu ölçtüler.
Maynard: “En sevdiğimiz şeylerden birini bulduk. Bağlanma kısmını 50 kat geliştirdik.”
Daha sonra, zorluk TCR’leri T hücre zarından kurtarmaktı. Bunu başarmak için, araştırmacılar DNA’yı ayrıca düzenledi. Böylece TCR’ler “Y” şeklindeki antikorların kökünü oluşturan proteine bağlanacaktı. Bu proteinlerin şeklini korumalarına yardımcı olmak için, TCR içine bir bağ eklediler ve ayrıca şekerlerin yapışmasını önlediler.
Bu “antikor benzeri” TCR’ler, hastalarda hastalığın ilerlemesini izlemek veya gelişmekte olan aşıların ne kadar iyi çalıştığını değerlendirmek için kullanılabilir. Maynard, bu TCR’lerin, immün sistemi baskılanmış hastalarda, hücrelerine CMV enfeksiyonlarına saldırma talimatı vererek, bazı bağışıklık yanıtlarının geri kazanabileceğini de belirtti.
Bu yeni molekül için bir başka büyük fırsat, glioblastomanın tedavisidir. Maynard, beyin tümörleri pek çok farklı belirteç üretmese de, CMV ile enfekte olmuş hastalarda virüsü kanser hücrelerine geri getirebilen bağışıklık sistemini baskıladıklarını söyledi.
Maynard: “Proteinimiz özellikle glioblastoma hücrelerini hedeflemek için çok eşsiz bir belirteç sağlar. Bunu, tümör hücrelerinin bazılarını izlemek veya öldürmek için kullanabiliriz.”
