Erken memeli gelişiminde, zamanlama her şeydir…
Sağlıklı bir gelişim için (fare için üç hafta, insan için dokuz ay) embriyolar; kesin döngülerde açılıp kapanan ve farklı gelişim aşamalarını tetikleyen salınımlı genlerin öncülüğünü takip eder. Salınımlı genler; büyüme senfonisinde zaman tutan iletkenlerdir.
Morgridge Araştırma Enstitüsü’ndeki bilim insanları; insan kök hücrelerini kullanarak, insanlarda neredeyse bilinmeyen süreci incelemek için yeni bir yol yarattılar. “Tabaktaki Saat” sadece yeni araştırma yolları açmakla kalmıyor, aynı zamanda gelişim bozukluklarını ve nedenlerini daha iyi anlamak için çoğaltmanın bir yolunu sunuyor.
Ekip; gelişimin ilk ayında, çok erken bir duruma programlanan ve büyüyen insan kök hücreleri üzerinde çalışıyor. CRISPR teknolojisini kullanarak; zamanlamaya bağlı olduğu bilinen belirli bir geni düzenlediler. Böylece bu gen ve işleyişi; tanımlandıklarında aydınlatılmış olacak.
Araştırmanın sonucunda; bir kabın içinde yetişen hücreler, her beş saatte bir, tam olarak bağlı salınan (osilasyon) genler talimatlarını tekrarlarken, bir renk patlaması oluşturur. Bu, insan gelişiminin erken aşamalarında salınımlı genlerin tam zamanlamasının ilk teyididir.
Morgridge ve Wisconsin-Madison Üniversitesi’nin kök araştırmalarında öncü James Thomson’un laboratuarında çalışan Bilim İnsanı Li-Fang Chu; bugüne kadarki en büyük salınım bulgularının, model organizmalar ile birlikte olduğunu söylüyor. 20 yıl önceki makalesinde; tavuklardaki salınım sistemi tanımlanmış ve zebra balığı, fareler ve yılanlar üzerine yapılan çalışmaların hepsi bilgiye eklenmişti.
Proje, yaklaşık 20 gün süren bir gelişim sürecine odaklanarak Somitogenez (vücut bölümlerinin gelişimi) adı verilen bir aşamaya odaklanmaktadır. 42-44 çiftin somitlerinin oluştuğu bir dönemdir ve yaklaşık iki haftalık bir süre boyunca birbiri ardına çok kesin bir şekilde gelişirler.
Chu, bu aşamayı hedeflemenin iki nedenden dolayı değerli olduğunu söyledi. Birincisi; tanınabilir fizyolojik imzaların nerede olduğunu incelemek ve genetik aktiviteyi gelişim ile eşleştirmeyi kolaylaştırmak için onlara çok farklı bir zaman dilimi veriyor. İkincisi; bu işlem sırasında nadir ve zayıflatıcı bir hastalığa yol açan iyi bilinen bir genetik mutasyon meydana gelir.
HES7 geni; vertebraların (omurgaların her biri) yanlış bir şekilde oluştuğu ve birbirine kaynaşık olduğu SCDO sendromuna dahil edilmiştir. Geçmiş araştırmalar, HES7’nin segmentasyon saatindeki önemini vurguladığından, laboratuvar, bu geni CRISPR düzenlemesi için odakladı.
HES7 deneyde normal olarak ifade ettiğinde; genler beklendiği gibi her beş saatte bir salınır. Ancak HES7’ye SCDO ile ilişkili spesifik bir mutasyon ortaya çıkarıldığında salınım tamamen bozulmuştur. Temel olarak, ekip; SCDO’ya ve potansiyel olarak diğer konjenital iskelet bozukluklarına neden olan koşulları yeniden yarattı.
Chu: “Bir uçak kazası gibi, gerçekten ne olduğunu ya da neyin yanlış gittiğini bilmiyoruz. Sistemimizin bu kara kutuyu sağladığına inanıyorum.”
Gerçek gelişimde, vücuttaki karmaşık organları oluşturmak için aynı anda gerçekleşen binlerce olay vardır. Modellerini basitleştirmek için, araştırmacılar; sadece (kemik, arter ve kas gibi dokuların oluşturulmasından sorumlu) mezodermal hücreleri kullandılar. Bu, ekibe HES7 aktivasyonu ile neler olduğuna dair daha net bir bakış açısı kazandırdı.
Gelişimsel zamanlama; Thomson Laboratuvarı’nda ele alınan en büyük sorulardan biridir. Hücrelerdeki sabit bağlantılı zamanlama daha iyi anlaşılmadan; klinik uygulamalar sınırlıdır. Örneğin, birçok hücre tipi vücutta olgunlaşır ve işlevsel hale gelmesi 100-300 gün sürer ve bu da onları hücre tedavisi için olası olmayan adaylar yapar.
Gizemi çözmenin anahtarlarından biri; türler arasındaki farklılıklara bakmaktır. Artık insan somite oluşumu için kabaca beş saatlik bir zamanın olduğuna dair güçlü kanıtları olduğuna göre; diğer türler ile karşılaştırabilirler. Bu farklılıklar nihayetinde klinik fayda açısından hücre gelişiminin nasıl hızlandırılacağına dair ipuçları sağlayabilir.
Chu: “Neden fare hücrelerinin daha hızlı; insan hücrelerinin ise daha yavaş salındığını anlarsak, bu prensibi diğer hücre soylarına uygulayabilir ve potansiyel olarak işleri hızlandırabiliriz.”
